抗病毒药物增加了抗药性流感

Baloxavir是一种用于治疗A型和B型流感的抗病毒药物，可以促使产生耐Baloxavir的流感。不幸的是，抗巴洛沙韦的流感病毒在宿主之间的传播与对非耐药性流感病毒的传播一样容易。并不是所有的坏消息。耐巴洛沙韦的流感病毒可以同样有效地复制，并且可以引起同样严重的疾病。

这些发现来自威斯康星大学麦迪逊分校病理生物学科学教授和东京大学病毒学教授Yoshihiro Kawaoka博士领导的一项研究。Kawaoka和他在日本的同事对了解H3N2和H1N1病毒(通常在人体内引起疾病的循环株)的特性，在使用Baloxavir之前和之后都很感兴趣。

在2018-2019年流感季节期间，他们建立了一个系统来收集患者在接受新药前后的呼吸道样本。当科学家分析这些样本时，他们分离出了流感的一种耐药形式，这种形式与流感病毒的13,133个核苷酸基因组中的一个核苷酸仅与一种药物易感形式有所不同。

更多细节出现在11月25日的《自然微生物学》上的一篇文章中，“ 从日本患者身上分离出来的对baloxavir敏感性降低的甲型流感病毒适合并通过呼吸道飞沫传播。”据该论文的作者说，他们发现的基因组突变对应于蛋白质中的一种突变，是该药物针对的病毒机制的一部分。

“在这里，我们报告了治疗前后从患者中分离出在聚合酶酸性蛋白中携带I38T突变的2009年A / H1N1流感大流行(A / H1N1pdm)和A / H3N2病毒的情况。与日本的baloxavir marboxil一起使用。” “这些变体显示出复制能力和致病性，与仓鼠中的野生型分离物相似;它们还通过呼吸道飞沫在雪貂之间有效地传播。”

对于H1N1流感，研究人员测试了治疗前患者的74份样本(10名成人和64名儿童)，以及治疗前后22项来自患者的样本(7名成人和15名儿童)。在治疗前，任何样品中都没有突变的实例，但是在一个成年人和四个孩子之后，或大约23%的患者中，存在突变。

对于H3N2，研究小组在治疗前测试了141例患者样本(40名成人和101名儿童)，其中两名来自儿童。他们还研究了治疗前后的16例患者样本(4名成人和12名儿童)，他们发现成人样本中没有突变，但其中有4名儿童样本具有突变。

年轻的患者包括一个兄弟姐妹。2019年1月31日，这名11岁男孩去了一家发烧的医疗诊所。他一直在发烧，诊所的医疗保健提供者已经诊断出他患有流感病毒，一种称为H3N2的病毒。

这个男孩被送回家一种新的药物，叫做baloxavir。几天后，他感觉好转了，但在2月5日，尽管服用了药物，但他的发烧又恢复了。两天后，他3岁的妹妹也发烧下来。第二天，即2月8日，她也被诊断出患有H3N2流感。

对从她和她的兄弟那里收集的流感样本的分析显示，她被一本带有《自然微生物》论文中引用的带有I38T突变的H3N2菌株染了病。正如论文作者所指出的那样，I38T突变是一种新型突变，这种突变产生了耐巴洛沙韦的流感病毒。

川冈说：“我们用药物敏感性流感病毒(治疗前)对11岁男孩的整个病毒基因组进行了测序，并对来自该女孩的样品进行了耐药性测定。” “它告诉您该病毒在治疗过程中获得了抗药性，并从兄弟姐妹传播出去。”

Baloxavir是一类新的抗病毒药物的一部分，该药物针对流感病毒用来在其人或动物宿主内部复制其遗传物质的机制。它于2018年和2019年在日本，美国和香港首次获得许可。实际上，在2018-2019年流感季节，巴洛沙韦占日本流感药物市场份额的40%。川冈指出，它将很快在另外20个国家/地区获得许可。

但是，正如他和他的合著者在论文中指出的那样，该药物的临床试验数据显示，一些感染了H3N2或H1N1流感的患者服用了baloxavir，并在聚合酶酸性蛋白的38位出现了突变。另一小组先前的研究表明，在2018年12月之前分类的17,000种H3N2病毒样品中未描述该特定突变。

Kawaoka强调：“新药已进入III期并获得安全批准，但即使在临床试验中，也已经发现了耐药性的出现。”事实上，以前在儿科患者中进行的一项研究表明，这种突变出现在儿童中。从入选的77名儿童中有近四分之一的儿童中收集了样本，这些儿童也接受了baloxavir的治疗。

Kawaoka补充说：“耐巴洛沙韦的病毒在儿童中的出现率较高。”

通常，获得诸如耐药性等突变的病毒会牺牲其生存能力，并在宿主之间良好传播。为了了解这种情况是否适用于baloxavir驱动的突变，研究人员在细胞培养物中培育了突变病毒，并得知其生长与非突变形式一样好。

然后，他们在仓鼠中测试了突变型H1N1和H3N2病毒，并了解到一旦病毒突变，该突变将随着新病毒的生长而继续复制。

该小组还测试了雪貂中的突变病毒，发现该突变形式能够从感染的动物传播到健康的动物。他们患流感的严重程度也与非突变型相似。

川冈说，尽管这种突变不太可能在世界范围内引起广泛的抵抗，但它可能成为近亲家庭成员以及医院和疗养院等设施的问题。而且，尽管儿童似乎特别喜欢用baloxavir治疗后发生病毒突变，但在成年人中似乎很少发生。它还可以快速减少所治疗患者系统中的病毒数量。川冈指出：“对成年人来说，这是一种很好的药物。”

而且，他解释说，患有H1N1或H3N2的患者在治疗后确实对巴洛沙韦产生了抗药性，但仍然对其他抗病毒药产生反应。

川冈说：“抗药性病毒确实可以传播，但是全世界有很多流感病毒。“只有一小部分人会接受这种药物治疗。绝大多数仍然对药物敏感。”